ASCO: Summit Akeso Ivonescimab verbessert Überleben in Harmoni-6-Studie

Ein experimentelles Lungenkrebsmedikament von Akeso und Summit Therapeutics hat das Sterberisiko in einer viel beachteten späten Studienphase laut am Sonntag veröffentlichten Ergebnissen um 34 % gesenkt.

In Kombination mit Chemotherapie verlängerte das Medikament das mediane Überleben von Menschen mit plattenepithelialem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs um vier Monate im Vergleich zur Standardkombination aus Immuntherapie und Chemotherapie – ein statistisch signifikantes Ergebnis, wie aus einem Abstrakt hervorgeht, das am Sonntag vor der Präsentation auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology veröffentlicht wurde. Die Phase-3-Studie wurde in China durchgeführt, und eine globale Phase-3-Studie läuft noch.

„Die Tatsache, dass es eine Verbesserung des Gesamtüberlebens in einer schwer zu behandelnden Patientenpopulation zeigt, ist sehr ermutigend", sagte Dr. Suresh Ramalingam, Geschäftsführender Direktor des Winship Cancer Institute der Emory University. „Ich bin mir bewusst, dass diese Studie ausschließlich in China durchgeführt wurde, und das wirft die Frage auf, wie diese Daten auf Patientenpopulationen außerhalb Chinas anwendbar sind – das erfordert weitere Untersuchungen."

Der bispezifische Antikörper, genannt Ivonescimab, zielt auf PD-1 ab – ähnlich wie Mercks meistverkauftes Medikament Keytruda – und auf VEGF – ähnlich wie Roches Avastin. Er ist zum Gegenstand intensiver Debatten in der Onkologie- und Investmentgemeinschaft geworden. Einige sagen, Ivonescimab und ähnliche Medikamente könnten ein Nachfolger von Mercks äußerst erfolgreichem Krebsmedikament Keytruda sein, während andere warnen, es werde wie andere einst vielversprechende Ansätze enttäuschen, etwa Medikamente, die auf TIGIT abzielen, einen Immunrezeptor.

Die widerstreitenden Narrative spiegeln sich im Aktienkurs des in den USA ansässigen Unternehmens Summit Therapeutics wider, das von Akeso die Rechte an Ivonescimab außerhalb Chinas lizenziert hat. Die Aktien von Summit sind in den zwei Jahren seit der Ankündigung, dass Ivonescimab in einer separaten China-Studie Tumore wirksamer kontrolliert als Keytruda, um fast 600 % in die Höhe geschossen. Im vergangenen Monat ist die Aktie aufgrund von Bedenken gesunken, dass das Medikament in einer globalen Bevölkerung nicht so wirksam sein wird.

Frühere Studien haben gezeigt, dass Ivonescimab Tumore wirksam kontrollieren kann – ein Endpunkt, der als progressionsfreies Überleben bekannt ist. Das reicht in der Regel nicht aus, um eine Zulassung der US-amerikanischen Food and Drug Administration zu beantragen, die den Nachweis verlangt, dass Krebsmedikamente das Leben der Patienten verlängern können. Ältere VEGF-Medikamente, die Tumore wirksam kontrollierten, hatten Schwierigkeiten, das Überleben zu verbessern, was Zweifel daran aufkommen ließ, ob das frühe Versprechen von Ivonescimab Bestand haben würde.

In der am Sonntag vorgestellten Harmoni-6-Studie verlängerte Ivonescimab in Kombination mit Chemotherapie das mediane Überleben auf 27,9 Monate gegenüber 23,7 Monaten bei Personen, die ein eigenständiges PD-1-Medikament und Chemotherapie erhielten – eine Verbesserung von vier Monaten.

„Es ist nicht klar, wie bedeutsam das ist", sagte Dr. Deborah Doroshow, außerordentliche Professorin für Medizin, Hämatologie und medizinische Onkologie an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai. „Es sind sicherlich nicht zwei Monate, aber es ist auch kein riesiger Unterschied, und ich denke, ob vier Monate länger zu leben bedeutsam ist, hängt absolut von der Person ab, die es erlebt."

Personen, die in der Kontrollgruppe eine Immuntherapie erhielten, lebten durchschnittlich sechs Monate länger als erwartet, was Fragen aufwirft, ob die Studie eine repräsentative Patientenpopulation eingeschlossen hat und ob der Vorteil von Ivonescimab möglicherweise größer ist als in der Studie berichtet, sagte Doroshow, die dem Lenkungsausschuss der laufenden globalen Harmoni-3-Studie zu Ivonescimab angehört.

Ein möglicher Grund für die Diskrepanz sei, dass die Studie in China durchgeführt wurde, wo Menschen historisch gesehen besser auf eigenständige PD-1- und VEGF-Medikamente ansprechen, sagte Ramalingam von der Emory University. Der einzige Weg, um zu bestimmen, ob die Kombination beider Wirkstoffe in einem Molekül für breitere Bevölkerungsgruppen andere Ergebnisse liefert, sei die Durchführung weiterer Studien im Westen, sagte er.

Bis dahin bezeichnete Ramalingam die Studienergebnisse als „gute Neuigkeiten" für chinesische Patienten.

„Es gibt einen neuen Ansatz beim Plattenepithelkarzinom der Lunge, der das Überleben um etwa vier Monate verlängert, was eine erhebliche Verbesserung darstellt, da dies eine Patientenpopulation ist, bei der Fortschritte in kleinen Schritten erzielt wurden", sagte er.

Summit plant, in der zweiten Jahreshälfte die Ergebnisse des progressionsfreien Überlebens von Plattenepithelpatienten in der globalen Harmoni-3-Studie zu berichten. Das Unternehmen erwartet, die Ergebnisse von Nicht-Plattenepithelpatienten in der ersten Jahreshälfte des nächsten Jahres mitzuteilen.

Ein behaupteter Vorteil von PD-1/VEGF-zielenden Medikamenten ist die Möglichkeit, sie sicher bei Menschen mit Plattenepithelkarzinom der Lunge anzuwenden, einer Untergruppe, die am häufigsten durch Rauchen verursacht wird. Diese Tumore neigen dazu, in der Nähe großer Blutgefäße in der Lunge aufzutreten, und die Blockierung von VEGF kann verhindern, dass sich diese Blutgefäße selbst reparieren, was zu potenziell tödlichen Blutungen führen kann.

In der am Sonntag vorgestellten Studie traten Blutungen jeglichen Schweregrads bei fast einem Viertel der Personen in der Ivonescimab-Gruppe auf, doppelt so viele wie in der Kontrollgruppe. Weniger als 3 % der Fälle galten als schwerwiegend, gegenüber etwa 1 % der Personen, die das PD-1-Medikament Tislelizumab erhielten, gemäß Folien, die am Sonntag präsentiert werden, auf denen der Referent die Sicherheit von Ivonescimab als vergleichbar beschreibt.

Grundsätzlich wollen Pharmaunternehmen und Investoren gleichermaßen wissen, ob PD-1/VEGF-Medikamente Keytruda und ähnliche Medikamente wie Bristol Myers Squibbs Opdivo als Standardbehandlungen ablösen werden. Checkpoint-Inhibitoren wie Keytruda haben die Behandlung von Lungenkrebs verändert und werden heute bei Dutzenden anderer Krebsarten eingesetzt. Allein Keytruda hat 44 Zulassungen und erzielte letztes Jahr für Merck einen Umsatz von mehr als 30 Milliarden US-Dollar.

Keytruda überall dort zu ersetzen, wo es heute eingesetzt wird, und möglicherweise in neue Indikationen zu expandieren, würde „einen sehr großen Markt" schaffen, sagte Daina Graybosch, Analystin bei Leerink Partners. Diese Aussicht hat eine Welle von Geschäftsabschlüssen ausgelöst.

Lizenzgeschäfte mit PD-1-Medikamenten erreichten im letzten Jahr 30 Milliarden US-Dollar und haben damit den bisherigen Höchststand von 16 Milliarden US-Dollar im Jahr 2017 fast verdoppelt, einige Jahre nachdem Keytruda und Opdivo auf den Markt kamen. Merck und Bristol Myers Squibb waren Teil des jüngsten Ansturms, wobei beide Unternehmen potenziell milliardenschwere Deals für PD-1/VEGF-Medikamente abschlossen.

Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass Ivonescimab und ähnliche Medikamente so breit eingesetzt werden, sagte Ethan Smith, Onkologiedirektor bei Norstella, vor allem da sie mit mehr Konkurrenz durch andere aufkommende Medikamente wie Antikörper-Wirkstoff-Konjugate konfrontiert sind als Keytruda, als es vor mehr als einem Jahrzehnt auf den Markt kam.

Daten von einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat von Merck und Partner Kelun werden ebenfalls an diesem Wochenende beim ASCO-Treffen vorgestellt. Das experimentelle Medikament senkte das Risiko einer Tumorprogression in einer in China durchgeführten Lungenkrebsstudie um 65 %, gemäß einem vor dem Treffen veröffentlichten Abstrakt.

Während Merck glaubt, dass es Anwendungsbereiche für PD-1/VEGF-Medikamente geben wird und das Unternehmen gespannt auf das von ihm entwickelte Medikament ist, erwartet das Unternehmen nicht, dass sie das nächste Keytruda werden, sagte Dr. Marjorie Green, Mercks Leiterin der globalen onkologischen klinischen Entwicklung.

„Es ist eine aufregende Zeit in der Onkologie", sagte Green. „Ich hätte nie gedacht, dass wir in der Lungenkrebsbehandlung in der Lage sein würden, darüber zu diskutieren, welche der neuen Therapien die beste ist, weil es einfach nicht viele Fortschritte gegeben hat. Keytruda war einfach eine Eckpfeiler-Therapie, und die Leute fragen sich: ‚Was wird sie verdrängen?' Und ich denke, es ist eine gute Nachricht für Menschen, die leider mit Lungenkrebs diagnostiziert werden, dass wir in der Lage sind zu sagen: Wissen Sie was, es könnte mehrere Optionen geben, und wir können sie hoffentlich kombinieren und noch mehr helfen."