金泽大学研究：Wnt信号通过重塑周围组织驱动胃癌扩散

日本金泽, 2026年2月25日 /PRNewswire/ — 金泽大学癌症研究所和纳米生命科学研究所(WPI-NanoLSI)的研究人员发现了一个关键机制,使胃癌能够扩散到远处器官。他们的研究显示,癌细胞刺激周围基质成纤维细胞中的Wnt信号传导以产生透明质酸,创造一个支持性微环境来促进转移。

这些发现为转移性肿瘤如何建立自身提供了新见解,并提出了预防胃癌进展的有希望策略。

胃癌的主要挑战

胃癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一,很大程度上是因为它经常扩散到肝脏等其他器官。虽然引发肿瘤的基因突变已被广泛研究,但允许癌细胞在新组织中定植的生物学机制仍然知之甚少。

'Wnt信号传导' — 一条对干细胞维持和组织再生至关重要的通路 — 在胃癌中通常通过外部配体刺激而非基因突变被激活。本研究进一步确定,肿瘤微环境中的Wnt信号传导也在疾病进展中发挥关键作用。

癌细胞重塑其周围环境以促进扩散

使用先进的小鼠和类器官模型,团队负责人Masanobu Oshima和同事研究了胃癌如何扩散到肝脏。

他们发现:

• Wnt配体表达促进胃癌肝转移(图1)。
• 肿瘤细胞分泌的Wnt配体激活周围基质成纤维细胞。
• Wnt信号传导与TGF-β信号传导协同激活这些成纤维细胞。
• 激活的成纤维细胞表达Has2,产生在转移部位积聚的透明质酸。
• 透明质酸沉积创造了一个支持性生态位,使癌细胞能够在肝脏中存活和生长。
• 降解透明质酸显著抑制了转移性肿瘤形成。

重要的是,仅激活癌细胞内的Wnt信号传导不足以驱动转移,表明基质Wnt激活是必不可少的(图2)。

透明质酸构建支持性转移生态位

研究人员在转移早期阶段观察到肿瘤微环境中大量透明质酸积聚。

当使用透明质酸酶表达降解透明质酸时,肝转移显著减少,表明基质透明质酸在转移性肿瘤发展中起着关键作用。

对未来治疗的影响

本研究强调了配体依赖性Wnt信号传导在癌症进展中肿瘤-基质相互作用的重要性。

结果提示了有希望的治疗策略,包括:

• 靶向配体依赖性Wnt信号传导
• 抑制透明质酸产生
• 破坏转移生态位形成

这些方法可能有助于预防或限制胃癌转移。

朝向更好地预防转移性疾病

通过揭示癌细胞如何创造支持性转移微环境,本研究为理解胃癌进展和开发旨在预防转移扩散的疗法提供了新框架。未来研究将专注于在人类转移性肿瘤中验证这些机制,并探索靶向肿瘤微环境的治疗干预。

"我们的研究表明,转移不仅由癌细胞本身驱动,还由它们如何重塑周围组织驱动,"Oshima说。"通过在远处器官中创造支持性环境,肿瘤能够存活和生长。我们的发现表明,破坏支持转移的环境可能是一种强大的新治疗方法,而不是仅靶向癌细胞。"

图表

图1: https://nanolsi.kanazawa-u.ac.jp/wp/wp-content/uploads/Figure1_Nat-Commun_Feb.2026.jpg

说明: Wnt配体表达促进胃癌肝转移。

两种胃类器官系,KTP和WKTP从小鼠胃上皮建立。KTP类器官携带Kras、Tgfbr2和Trp53驱动突变,而WKTP类器官另外表达Wnt配体。脾脏移植后,WKTP类器官—不像KTP类器官—形成多个肝转移(转载自: Yuichiro Furutani等人, Nature Communications (2026), 采用CC BY-NC-ND 4.0许可证)。

图2: https://nanolsi.kanazawa-u.ac.jp/wp/wp-content/uploads/Figure2_eyechatch_Nat-Commun_Feb.2026.jpg

说明: 配体依赖性Wnt信号传导驱动胃癌肝转移。表达Wnt配体的胃癌细胞在肿瘤细胞和周围基质成纤维细胞中激活Wnt信号传导。在肝转移生态位中,Wnt信号传导与TGF-β信号传导协同激活癌相关成纤维细胞(CAFs),诱导透明质酸产生。这种富含透明质酸的基质支持转移性肿瘤的建立和生长(转载自: Yuichiro Furutani等人, Nature Communications (2026), 采用CC BY-NC-ND 4.0许可证)。

参考文献

配体依赖性Wnt信号传导通过微环境中透明质酸表达促进胃癌转移。

Yuichiro Furutani, Hiroko Oshima, Chang Pyo Hong, SeonJu Choi, Ryosuke Machi, Mizuho Nakayama, Kazuhiro Murakami, Shintaro Yagi, Yukinobu Ito, Daichi Maeda, Noriyuki Inaki, Nick Barker and Masanobu Oshima

Nature Communications
, 2026年2月14日在线发表。

DOI: 10.1038/s41467-026-69470-5

URL: https://www.nature.com/articles/s41467-026-69470-5 

致谢

作者感谢Manami Watanabe和Ayako Tsuda的技术协助。本工作得到科学研究补助金(A) (22H00454给M.O.),  (B) (23K02899给H.O.)和日本文部科学省世界顶级国际研究中心倡议(WPI),以及日本医疗研究开发机构(AMED) (24ama22152h0002给H.O.)的支持。

联系方式

Kimie Nishimura (女士)
项目规划与推广, NanoLSI行政办公室
纳米生命科学研究所, 金泽大学
Email: [email protected]
Kakuma-machi, Kanazawa 920-1192, Japan

纳米生命科学研究所(WPI-NanoLSI), 金泽大学

通过探索'未知纳米领域'了解生命现象的纳米尺度机制。细胞是生命的基本单位。在NanoLSI,研究人员开发纳米探针技术,能够直接成像、分析和操纵活细胞内的生物分子,如蛋白质和核酸。通过在纳米尺度可视化这些过程,该研究所寻求揭示生命和疾病的基本原理。

https://nanolsi.kanazawa-u.ac.jp/en/ 

关于世界顶级国际研究中心倡议(WPI)

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关于金泽大学

金泽大学成立于1862年,位于石川县,是日本领先的综合性国立大学之一,历史跨越160多年。大学在角间和宝町-鹤间设有校区,坚持其指导原则,即"一所致力于教育的研究型大学,同时向地方和全球社会开放"。

金泽大学因其研究所而获得国际认可,包括纳米生命科学研究所(WPI-NanoLSI)和癌症研究所,促进跨学科研究和全球合作,推动健康、可持续性和文化的进步。

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来源 Kanazawa University