ASCO: Summit Akeso ivonescimab melhora a sobrevivência no ensaio Harmoni-6

Um medicamento experimental contra o cancro do pulmão da Akeso e da Summit Therapeutics reduziu o risco de morte em 34% num ensaio de fase avançada muito aguardado, de acordo com os resultados divulgados no domingo.

Combinado com quimioterapia, o medicamento manteve as pessoas com cancro do pulmão de células não pequenas escamoso vivas durante uma mediana de quatro meses a mais do que a combinação padrão de imunoterapia e quimioterapia — um resultado estatisticamente significativo, segundo um resumo divulgado no domingo antes de uma apresentação na reunião anual da American Society of Clinical Oncology. O ensaio de Fase 3 foi realizado na China, e um estudo global de Fase 3 está em curso.

"O facto de demonstrar uma melhoria na sobrevivência global numa população de doentes difícil de tratar é muito encorajador", afirmou o Dr. Suresh Ramalingam, diretor executivo do Winship Cancer Institute da Universidade Emory. "Tenho presente que este ensaio foi realizado exclusivamente na China, o que suscita a questão de como estes dados se aplicam a populações de doentes fora da China — o que exigirá investigações futuras."

Denominado ivonescimab, o anticorpo biespecífico tem como alvo o PD-1 — à semelhança do medicamento mais vendido da Merck, o Keytruda — e o VEGF — à semelhança do Avastin da Roche. Tornou-se objeto de intenso debate nas comunidades de oncologia e de investimento. Alguns afirmam que o ivonescimab e medicamentos semelhantes poderão suceder ao Keytruda, o medicamento oncológico de enorme sucesso da Merck, enquanto outros alertam para a possibilidade de dececionarem, à semelhança de outras ideias outrora promissoras, como os medicamentos que visam o TIGIT, um recetor imunitário.

As narrativas opostas refletem-se no preço das ações da Summit Therapeutics, com sede nos EUA, que licenciou os direitos do ivonescimab fora da China à Akeso. As ações da Summit dispararam quase 600% nos dois anos desde que a Summit anunciou que o ivonescimab controlava os tumores de forma mais eficaz do que o Keytruda num ensaio separado realizado na China. O título recuou no último mês, em virtude de preocupações de que o medicamento poderá não ser tão eficaz numa população global.

Estudos anteriores demonstraram que o ivonescimab pode controlar eficazmente os tumores, um endpoint conhecido como sobrevivência livre de progressão. Isso geralmente não é suficiente para solicitar aprovação à Food and Drug Administration dos EUA, que exige prova de que os medicamentos oncológicos conseguem manter as pessoas vivas por mais tempo. Medicamentos VEGF mais antigos que controlavam eficazmente os tumores tiveram dificuldade em melhorar a sobrevivência, o que gerou dúvidas sobre se a promessa inicial do ivonescimab se manteria.

No ensaio Harmoni-6 apresentado no domingo, o ivonescimab combinado com quimioterapia manteve as pessoas vivas durante uma mediana de 27,9 meses, em comparação com 23,7 meses para as pessoas que receberam um medicamento PD-1 isolado e quimioterapia — uma melhoria de quatro meses.

"Não é claro o quão significativo isso é", afirmou a Dra. Deborah Doroshow, professora associada de medicina, hematologia e oncologia médica na Icahn School of Medicine do Monte Sinai. "Certamente não são dois meses, mas também não é uma diferença enorme, e creio que a questão de saber se viver quatro meses a mais é significativo depende absolutamente da pessoa que os vive."

As pessoas que receberam imunoterapia no grupo de controlo viveram em média seis meses a mais do que o esperado, levantando questões sobre se o ensaio recrutou uma população de doentes representativa e se a vantagem do ivonescimab poderá ser maior do que a relatada no estudo, disse Doroshow, que integra o comité diretor do ensaio global Harmoni-3 em curso sobre o ivonescimab.

Uma possível razão para a discrepância é o facto de o estudo ter sido realizado na China, onde as pessoas têm historicamente respondido melhor aos medicamentos PD-1 e VEGF isolados, disse Ramalingam, da Emory. A única forma de determinar se a combinação dos dois numa única molécula produz resultados diferentes para populações mais abrangentes é realizar estudos adicionais no Ocidente, afirmou.

Até lá, Ramalingam classificou os resultados do ensaio como "boas notícias" para os doentes chineses.

"Existe uma nova abordagem no cancro do pulmão de células escamosas que prolonga a sobrevivência em cerca de quatro meses, o que é uma melhoria substancial, tendo em conta que esta é uma população de doentes em que o progresso tem avançado a passos pequenos", disse.

A Summit planeia divulgar os resultados de sobrevivência livre de progressão dos doentes escamosos no ensaio global Harmoni-3 no segundo semestre deste ano. Prevê partilhar os resultados dos doentes não escamosos no primeiro semestre do próximo ano.

Um dos alegados benefícios dos medicamentos que visam o PD-1/VEGF é a capacidade de os administrar com segurança a pessoas com cancro do pulmão escamoso, um subtipo mais frequentemente causado pelo tabagismo. Estes tumores tendem a surgir perto dos principais vasos sanguíneos dos pulmões, e o bloqueio do VEGF pode impedir que esses vasos sanguíneos se reparem, originando hemorragias potencialmente fatais.

No ensaio apresentado no domingo, hemorragias de qualquer gravidade ocorreram em quase um quarto das pessoas no grupo do ivonescimab, o dobro do grupo de controlo. Menos de 3% dos casos foram considerados graves, em comparação com cerca de 1% das pessoas que receberam o medicamento PD-1 tislelizumab, de acordo com os diapositivos que serão apresentados no domingo, onde o apresentador descreve a segurança do ivonescimab como comparável.

De forma mais abrangente, tanto os fabricantes de medicamentos como os investidores querem saber se os medicamentos PD-1/VEGF irão suceder ao Keytruda e a medicamentos semelhantes, como o Opdivo da Bristol Myers Squibb, como tratamentos de primeira linha. Os inibidores de checkpoint como o Keytruda transformaram o tratamento do cancro do pulmão e são agora utilizados em dezenas de outros cancros. O Keytruda por si só tem 44 indicações e gerou mais de 30 mil milhões de dólares em vendas para a Merck no ano passado.

Substituir o Keytruda em todos os contextos em que é utilizado atualmente e expandir-se potencialmente para novas indicações criaria "um mercado muito grande", disse a analista da Leerink Partners, Daina Graybosch. Essa perspetiva desencadeou uma corrida a acordos.

Os acordos de licenciamento envolvendo medicamentos PD-1 atingiram 30 mil milhões de dólares no ano passado, quase duplicando o pico anterior de 16 mil milhões de dólares em 2017, alguns anos após o Keytruda e o Opdivo chegarem ao mercado. A Merck e a Bristol Myers Squibb fizeram parte da corrida recente, com ambas as empresas a assinar acordos potencialmente multimilionários para medicamentos PD-1/VEGF.

Mas é improvável que o ivonescimab e medicamentos semelhantes sejam utilizados de forma tão abrangente, disse Ethan Smith, diretor de oncologia da Norstella, especialmente porque enfrentam mais concorrência de outros medicamentos emergentes, como os conjugados anticorpo-fármaco, do que o Keytruda quando entrou no mercado há mais de uma década.

Dados de um conjugado anticorpo-fármaco da Merck e do seu parceiro Kelun estão também a ser apresentados este fim de semana na reunião da ASCO. O medicamento experimental reduziu o risco de progressão tumoral em 65% num estudo sobre cancro do pulmão realizado na China, segundo um resumo divulgado antes da reunião.

Embora a Merck acredite que haverá espaço para os medicamentos PD-1/VEGF e esteja entusiasmada com o que está a desenvolver, a empresa não espera que se tornem o próximo Keytruda, disse a Dra. Marjorie Green, responsável pelo desenvolvimento clínico global em oncologia da Merck.

"É um momento emocionante em oncologia", disse Green. "Nunca pensei que estaríamos em posição de debater, no cancro do pulmão, qual das novas terapias é a melhor, porque simplesmente não tem havido muitos avanços. O Keytruda tem sido uma terapia de referência e as pessoas perguntam: 'O que é que vai substituí-lo?' E creio que é uma boa notícia para as pessoas que, infelizmente, recebem um diagnóstico de cancro do pulmão que estamos em posição de dizer: sabe, poderá haver múltiplas opções disponíveis, e depois combiná-las e ajudar ainda mais."