ASCO: Summit Akeso ivonescimab meningkatkan kelangsungan hidup dalam uji coba Harmoni-6

Obat kanker paru-paru eksperimental dari Akeso dan Summit Therapeutics mengurangi risiko kematian sebesar 34% dalam uji coba tahap lanjut yang sangat dinantikan, berdasarkan hasil yang dirilis Minggu.

Ketika dikombinasikan dengan kemoterapi, obat ini membuat penderita kanker paru-paru non-sel kecil tipe skuamosa bertahan hidup rata-rata empat bulan lebih lama dibandingkan kombinasi standar imunoterapi dan kemoterapi, sebuah hasil yang signifikan secara statistik, menurut abstrak yang dirilis Minggu menjelang presentasi di pertemuan tahunan American Society of Clinical Oncology. Uji coba Fase 3 dilakukan di China, dan studi Fase 3 global sedang berlangsung.

"Fakta bahwa obat ini menunjukkan peningkatan kelangsungan hidup secara keseluruhan pada populasi pasien yang sulit diobati sangat menggembirakan," kata Dr. Suresh Ramalingam, direktur eksekutif Winship Cancer Institute di Emory University. "Saya menyadari bahwa uji coba ini dilakukan secara eksklusif di China, dan hal itu memunculkan pertanyaan tentang bagaimana data ini berlaku bagi populasi pasien di luar China, yang akan memerlukan investigasi lebih lanjut."

Disebut ivonescimab, antibodi bisspesifik ini menargetkan PD-1 — mirip dengan obat terlaris Merck, Keytruda — dan VEGF — mirip dengan Avastin dari Roche. Obat ini telah menjadi subjek perdebatan sengit di komunitas onkologi dan investasi. Sebagian mengatakan ivonescimab dan obat serupa bisa menjadi penerus obat kanker Keytruda milik Merck yang sangat sukses, sementara yang lain memperingatkan bahwa obat ini akan mengecewakan seperti ide-ide yang pernah menjanjikan seperti obat yang menargetkan TIGIT, sebuah reseptor imun.

Narasi yang saling bertentangan ini tercermin dalam harga saham Summit Therapeutics yang berbasis di AS, yang melisensikan hak atas ivonescimab di luar China dari Akeso. Saham Summit melonjak hampir 600% dalam dua tahun sejak Summit menyatakan ivonescimab lebih efektif mengendalikan tumor dibandingkan Keytruda dalam uji coba terpisah di China. Saham tersebut merosot dalam sebulan terakhir karena kekhawatiran bahwa obat ini tidak akan seefektif itu pada populasi global.

Studi-studi sebelumnya telah menunjukkan bahwa ivonescimab dapat secara efektif mengendalikan tumor, suatu titik akhir yang dikenal sebagai kelangsungan hidup bebas progresi. Hal itu biasanya tidak cukup untuk mengajukan persetujuan dari Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA), yang menginginkan bukti bahwa obat kanker dapat membuat orang bertahan hidup lebih lama. Obat VEGF yang lebih lama yang secara efektif mengendalikan tumor kesulitan meningkatkan kelangsungan hidup, yang menimbulkan keraguan bahwa janji awal ivonescimab akan bertahan.

Dalam uji coba Harmoni-6 yang dipresentasikan Minggu, ivonescimab dikombinasikan dengan kemoterapi membuat orang bertahan hidup rata-rata 27,9 bulan dibandingkan 23,7 bulan bagi mereka yang menerima obat PD-1 tunggal dan kemoterapi, sebuah peningkatan empat bulan.

"Tidak jelas seberapa bermakna hal itu," kata Dr. Deborah Doroshow, profesor madya bidang kedokteran, hematologi, dan onkologi medis di Icahn School of Medicine di Mount Sinai. "Tentu saja, ini bukan dua bulan, tetapi juga bukan perbedaan yang besar, dan saya pikir soal apakah hidup empat bulan lebih lama itu bermakna sepenuhnya bergantung pada orang yang menjalaninya."

Orang-orang yang menerima imunoterapi dalam kelompok kontrol hidup rata-rata enam bulan lebih lama dari yang diperkirakan, sehingga menimbulkan pertanyaan apakah uji coba tersebut mendaftarkan populasi pasien yang representatif dan apakah keunggulan ivonescimab mungkin lebih baik daripada yang dilaporkan dalam penelitian tersebut, kata Doroshow, yang bertugas di komite pengarah uji coba global Harmoni-3 ivonescimab yang sedang berlangsung.

Salah satu kemungkinan alasan kesenjangan tersebut adalah bahwa penelitian dilakukan di China, di mana orang secara historis merespons lebih baik terhadap obat PD-1 dan VEGF tunggal, kata Ramalingam dari Emory. Satu-satunya cara untuk menentukan apakah menggabungkan keduanya dalam satu molekul menghasilkan hasil yang berbeda bagi populasi yang lebih luas adalah dengan melakukan penelitian tambahan di Barat, katanya.

Hingga saat itu, Ramalingam menyebut hasil uji coba ini sebagai "kabar baik" bagi pasien China.

"Ada pendekatan baru dalam kanker paru-paru sel skuamosa yang memperpanjang kelangsungan hidup sekitar empat bulan, yang merupakan peningkatan substansial mengingat ini adalah populasi pasien di mana kemajuan datang dalam langkah-langkah kecil," katanya.

Summit berencana melaporkan hasil kelangsungan hidup bebas progresi dari pasien skuamosa dalam uji coba global Harmoni-3 pada paruh kedua tahun ini. Perusahaan ini berharap dapat berbagi hasil dari pasien non-skuamosa pada paruh pertama tahun depan.

Salah satu manfaat yang diklaim dari obat yang menargetkan PD-1/VEGF adalah kemampuan memberikannya dengan aman kepada penderita kanker paru-paru skuamosa, subkelompok yang paling umum disebabkan oleh merokok. Tumor-tumor ini cenderung muncul di dekat pembuluh darah besar di paru-paru, dan memblokir VEGF dapat mencegah pembuluh darah tersebut memperbaiki diri, yang menyebabkan perdarahan yang berpotensi fatal.

Dalam uji coba yang dipresentasikan Minggu, perdarahan dengan tingkat keparahan apa pun terjadi pada hampir seperempat orang dalam kelompok ivonescimab, dua kali lebih banyak dibandingkan kelompok kontrol. Kurang dari 3% kasus dianggap parah dibandingkan sekitar 1% orang yang menerima obat PD-1 tislelizumab, menurut slide yang akan dipresentasikan Minggu di mana presenter menggambarkan keamanan ivonescimab sebagai sebanding.

Secara lebih luas, produsen obat maupun investor ingin mengetahui apakah obat PD-1/VEGF akan menggantikan Keytruda dan obat serupa seperti Opdivo dari Bristol Myers Squibb sebagai pengobatan utama. Inhibitor pos pemeriksaan seperti Keytruda telah mengubah pengobatan kanker paru-paru dan kini digunakan dalam puluhan kanker lainnya. Keytruda saja memiliki 44 indikasi dan menghasilkan penjualan lebih dari $30 miliar bagi Merck tahun lalu.

Menggantikan Keytruda di mana pun digunakan saat ini dan berpotensi memperluas ke indikasi baru akan menciptakan "pasar yang sangat besar," kata analis Leerink Partners, Daina Graybosch. Prospek tersebut telah mendorong gelombang kesepakatan bisnis.

Kesepakatan lisensi yang melibatkan obat PD-1 mencapai $30 miliar tahun lalu, hampir dua kali lipat dari puncak sebelumnya sebesar $16 miliar pada 2017, beberapa tahun setelah Keytruda dan Opdivo memasuki pasar. Merck dan Bristol Myers Squibb menjadi bagian dari gelombang terbaru ini, dengan kedua perusahaan menandatangani kesepakatan berpotensi miliaran dolar untuk obat PD-1/VEGF.

Namun, ivonescimab dan obat serupa kemungkinan besar tidak akan digunakan seluas itu, kata Ethan Smith, direktur onkologi di Norstella, terutama karena mereka menghadapi lebih banyak persaingan dari obat-obat baru lainnya seperti antibody drug conjugate dibandingkan yang dihadapi Keytruda ketika memasuki pasar lebih dari satu dekade lalu.

Data dari satu antibody drug conjugate dari Merck dan mitra Kelun juga dipresentasikan akhir pekan ini di pertemuan ASCO. Obat eksperimental tersebut memotong risiko progresi tumor sebesar 65% dalam sebuah penelitian kanker paru-paru yang dilakukan di China, menurut abstrak yang dirilis menjelang pertemuan tersebut.

Meskipun Merck berpikir akan ada tempat bagi obat PD-1/VEGF dan antusias dengan obat yang sedang dikembangkannya, perusahaan tidak mengharapkan mereka menjadi Keytruda berikutnya, kata Dr. Marjorie Green, kepala pengembangan klinis onkologi global Merck.

"Ini adalah masa yang menggembirakan dalam onkologi," kata Green. "Saya tidak pernah menyangka bahwa kita akan berada dalam posisi dalam kanker paru-paru untuk memperdebatkan mana dari terapi baru yang terbaik karena memang belum banyak kemajuan. Keytruda telah menjadi terapi landasan dan orang-orang bertanya, 'Apa yang akan menggantikannya?' Dan saya pikir ini adalah kabar baik bagi orang-orang yang sayangnya didiagnosis dengan kanker paru-paru bahwa kita berada dalam posisi untuk mengatakan, tahukah Anda, mungkin ada beberapa pilihan yang dapat kita lakukan, dan kemudian semoga menggabungkannya dan membantu lebih banyak lagi."